A placebo hatások idegtudománya: kontextussal, tanulással és egészséggel kapcsolatban

A placebo hatások idegtudománya:
kontextussal, tanulással és egészséggel kapcsolatban

Wager, T. D., & Atlas, L. Y. (2015). The neuroscience of placebo effects: connecting context, learning and health. Nature Reviews Neuroscience, 16(7), 403-418. doi:10.1038/nrn3976

Készítette: Dervalics Dóra

Abszratkt

A placebo olyan terápiás beavatkozás vagy annak egy része, amelyet egy betegség gyógyítására vagy egy tünet enyhítésére alkalmaznak annak teljes vagy részleges tudatában, hogy specifikus hatást nem fejt ki a kezelt állapotra. Jótékony következményei az agy-elme rendszer azon válaszainak tulajdoníthatók, melyek során egy kezelés inkább ezeken keresztül fejti ki hatását, mint a gyógyszer specifikus hatásában. Ezt különböző folyamatok közvetítik – beleértve a tanulást, az elvárásokat és a szociális ismereteket –, melyek képesek befolyásolni az egészséggel kapcsolatos klinikai és pszichológiai kimeneteleket. Ezek az idegi folyamatok összetett agyi rendszerek és különböző neurokémiai mediátorok (dopamin és opiátok) működéséhez kötődnek. Jelen tanulmányban azok az agyi rendszerek kerülnek bemutatásra, melyek szerepet játszanak a placebo-hatás kiváltásában, különösen a fájdalomcsillapításra és azokra az agy-elme folyamatokra fókuszálva, melyek ezt közvetítik. Azok a neuropszichológiai folyamatok, melyek a placebo hatást létrehozzák, kulcsfontosságúak lehetnek a terápiás szemlélet alakulásában, különös tekintettel a gyógyszerek alkalmazására.

Bevezetés

„Inkább a személyt szeretném megismerni, aki beteg, mint a betegséget, amitől a személy szenved.” /Hippocrates/

A modern orvostudomány rendkívül sikeres a betegségek széles skálájának a kezelésében, különösen akkor, ha az élettani mechanizmusok azonosíthatóak és a patológia objektíven megbecsülhető. Azonban nehézséget okoz a fájdalom és a pszichológiai distressz kezelése, amelyek több betegséget és zavart integrálnak (pl. depresszió, krónikus fájdalom, szorongás és kimerültség). Ezeket az agy állapota és működése, belső gondolatok, illetve a szociális és környezeti kontextus is befolyásolja. Felhasználható lenne a placebo-hatás a medikális kezelésekhez tartozó információs kontextus manipulálásán keresztül is, így a placebo-hatások a kontextus azon információira kiváltott agy-test válaszok lennének, amelyek az egészséget és jól-létet támogatják. Ha az agy ezekre az információkra inkább fájdalommal, distresszel és betegséggel válaszol, azt nocebo-hatásnak nevezzük.

A placebo-tanulmányok ahhoz is új irányt adhatnak, hogy az agyi rendszerek, melyek kontextuális információkat dolgoznak fel, hogyan képesek befolyásolni a pszichológiai és klinikai szempontból releváns kimeneteleket. Az ember olyan egyedülállóan hatalmas rendszerekkel rendelkezik a kontextus reprezentálására, amelyek segítenek az adott szituációban szükséges válaszok kialakításában. A placebo-hatás egészséggel kapcsolatos kimeneteli, mint például a fájdalom és az érzelmek, sokban hasonlítanak a vizuális percepció, memória, döntéshozás és kognitív teljesítmény kontextuális hatásaihoz.

Klinikai és laboratóriumi placebo-hatás

A placebo-hatások is képesek olyan hosszantartó hatást kiváltani, mint az elfogadott gyógyszerek, vagy még hosszabbat, csökkenteni az alkalmatlanságot, mivel egy-egy gyógyszerre nem minden személy (egyformán) reagál, és növelni az életminőséget hónapokon keresztül. A válaszkondicionálás paradigmája, mely a laboratóriumi placebo-kutatások legnépszerűbb kísérleti paradigmája, a prefrontális kortexen keresztül manipulálja az asszociatív tanulást és a kognitív elvárást. A placebo-kezelések a hormonális válaszokat is befolyásolják a hipotalamikus-agyalapi hormonrendszer előagyi vezérlésén keresztül. A nocebo szuggesztiók képesek növelni az ember periférikus kortizol-szintjét, mely a szorongásoldó diazepám által blokkolt. Továbbá más hormonrendszerekre, például az étvágyszabályozásra is hatást tudnak gyakorolni.

Az autonóm és neuroendokrin rendszerek többszörös kölcsönhatásban állnak az immunrendszerrel, alapul szolgálva a placebo hatás immunválaszokat befolyásoló működésére. Viszonylag keveset tudunk az ilyen hatások mögött álló agyi mechanizmusokról, bár a legújabb kutatások szerint a szimpatikus noradrenerg efferenseket befolyásolják, és kapcsolatban állhatnak a szorongással. Más tanulmányok azt mutatják, hogy a placebo a gyulladást okozó válaszokat is befolyásolhatja, ezzel az immunrendszer egy olyan aspektusára hatva, mely az egészségség több összetevőjének alakításában is részt vesz.

A placebo-hatást döntéshozásként is lehet értelmezni, hiszen az, hogy egy résztvevő bizonyos szerek hatására kevesebb fájdalomról vagy distresszről számol be, teljesen szubjektív annak ellenére, hogy közben viszonylag objektíven mérhető fiziológiai változásokat is mutat. Például, ha a páciensek placebo-kezelés hatására kevesebb fájdalomról számolnak be, az lehet annak a következménye, hogy az eredményeket más-más referenciapontokhoz viszonyítják; összekötik élményeiket a korábbi tapasztalataikkal a válaszadás során; úgy ítélik, hogy sokkal költségesebb túlbecsülni a fájdalmat, mint alulértékelni; vagy egyszerűen csak a kísérletvezetőnek szeretnének ezzel a válasszal megfelelni. Ezeknek a hatásoknak jelentős szerepük lehet az egészségre nézve, mivel így erősen befolyásolhatják, hogy mit eszünk vagy iszunk, hogyan teljesítünk vagy szocializálódunk, melyik kezeléseket preferáljuk és tartjuk meg, és vajon a környezetünkben lévő másokat vagy barátainkat tekintjük ellenségnek.

Agyi képalkotó eljárások bizonyítékai

Objektív módon modern képalkotó eljárások segítségével tudjuk a placebo hatások idegrendszerre kifejtett hatásait vizsgálni, például fMRI, PET, EEG vagy MEG segítségével. A placebo analgéziát (fájdalomérzet-nélküliség) és hiperalgéziát (fokozott fájdalomérzés) okozó jelensége mellett az érzelmekre, Parkinson-kórra és depresszióra gyakorolt hatásait is vizsgálták, melyek konvergálnák a korábban leírt, placebo által befolyásolt agyi rendszerek működésének leírásaival. Ezeknek a tanulmányok három fő céljuk van: fejleszteni azokat az agyi folyamatokra közvetlen hatást gyakorló eszközöket, melyek fájdalmat vagy más klinikai tünetet okoznak; azonosítani azokat a funkcionális rendszereket, melyek a placebo-kezelések hatására aktiválódnak, és amelyek a kontextus egészséget és jóllétet befolyásoló információit közvetítik; azonosítani azokat a faktorokat, melyek megkülönböztetik a placebo-válaszadókat a nem-reagálóktól, vagy azonosítani az agy azon tulajdonságait, melyek bejósolják egy személyek placebo-válaszának a nagyságát.

A placebo hatást mutató folyamatok közül a fájdalom a legalkalmasabb tanulmányozásra klinikai jelentősége, kísérleti kezelhetősége és jól ismert neurális mechanizmusai miatt. A fájdalom-kezelő központok, melyek a spinális nociceptív pályáról kapnak jeleket és a fájdalmas stimuláció intenzitását kódolják, kiindulási pontokként szolgálnak a fájdalommal kapcsolatos placebo beavatkozások vizsgálatához. Aktivitáscsökkenést legnagyobb arányban a dorzális anterior cinguláris kortexben, a talamuszban, valamint a középső- és anterior inzula területén találtak. EEG- és MEG-vizsgálatok azt is megmutatták, hogy a placebo-kezelések csökkentik a fájdalmas lézeres stimulációk eseményhez kötött potenciáljainak amplitúdóját.

A placebo-hatások megjelennek az endogén fájdalom-moduláló hálózatban is. Levine, Gordon és Fields tanulmánya azt mutatja, hogy a placebo analgéziát blokkolhatja az opioid antagonista naloxon, vagyis az endogén opioidok a placebo analgézia mechanizmusaként válaszolnak az agytörzsben. A hiperalgéziás nocebo szuggesztiók képesek növelni a spinális fMRI válaszokat a fájdalmas eseményekre, és visszafordítani a normál analgéziás eljárások hatásait a spinális nociceptív reflexekre. A prefrontális kortex (PFC) és periakveduktális szükreállomány (PAG) kapcsolódásainak fontosságát is kiemelték a fájdalomszabályozásban, nem csupán a placebo analgéziával kapcsolatban. Más tanulmány az amygdala kapcsolódási köreinek fontosságára mutatott rá a placebo- és más analgéziás hatásokkal kapcsolatban, melyek a versengő motivációs állapotból erednek. A nucleus accumbens és ventralis striatum (NAc-VS) területén aktiválódó placebo hatásoknak szintén jelentős következményeik vannak a fájdalommal összefüggő viselkedésre és más motivációs folyamatokra; azt sugallják, hogy a NAc-VS struktúrájában és funkciójában bekövetkező személyek közötti különbségek adhatják a kulcsát, hogy egyesek miért fogékonyak a placebo-hatásra és mások miért nem.

Mások a placebo motivációs rendszerre kifejtett hatásait vizsgálta, és összefüggést találtak az emóciókkal, Parkinson-kóros betegek motoros teljesítményével és tanulásával, illetve a depresszióval kapcsolatban is.

Új területek a placebo-kutatásban

A placebo-tanulmányok jelentősen eltérnek egymástól a becsült kimeneteleket és a szerepet játszó fiziológiai folyamatok tekintetében. Benedetti szerint nem csupán egy placebo-hatásról beszélhetünk. A korábban említett egészségre gyakorolt hatásokon kívül (fájdalom, Parkinson-kór, depresszió, érzelmek) további fiziológiai folyamatokat is találtak, melyek működését képesek befolyásolni a placebo-hatások. A fiziológiai előzmények három fajtáját különböztethetjük meg, melyek placebo-hatásra megnőnek: a pre-kognitív asszociációk, a konceptuális feldolgozások (például elvárások) és az affektív vagy motivációs állapotok. Úgy tűnik, ezek mind eltérő agyi működéseken alapulnak, és háromféle kimenetelben keltenek placebo-hatást: betegséghez kapcsolódó tünetekben (például fájdalom), fiziológiai mutatókban és egyéb viselkedések formájában.

Konklúzió

A terápiás haszon jelentős része a pácienseknek az a teljesítménye, ahogyan a gyógyszerek a kezelés kontextusára adott agyi válaszok eredményeképpen hatnak. A laboratóriumi placebo-kutatások az ezek alapjául szolgáló agyi mechanizmusok vizsgálatát biztosítják. A tanulmányok hasonló eredményei az agy fájdalomcsökkentő és negatív érzelmekkel kapcsolatos agyterületek csökkent aktivitását, illetve a fronto-striatális agytörzsi hálózat megnövekedett aktivitását mutatják. A legtöbb esetben a zavarokat és kimeneteleket befolyásoló robusztus placebo-hatások létrejötte megfelelő konceptuális hiedelmek meglétét igényli a prefrontális kortális hálózatban, melyek a teljesítményfüggő tanulás által valósulnak meg a striatális és agytörzsi hálózatokban.

Mindezek ellenére, a placebo-hatás kritikus elemeit mind fiziológiai, mind pedig agyi szinten csak nagyon kezdetlegesen értjük még. Ezek az összetevők jelentősen eltérhetnek attól függően, hogy a kimenetel tünet, viselkedés vagy fiziológiai változás lesz. A placebo idegi mechanizmusainak alaposabb megértése mind az idegtudomány mind az emberi egészség számára jelentős hasznot hozhat.